Описание

Фармакодинамика. Тиротропин-альфа (рекомбинант гормона, стимулирующего щитовидную железу человека) является гетеродимерным гликопротеином, произведенным по технологии рекомбинантов ДНК. Он состоит из двух нековалентно связанных составляющих частей. Соединения ДНК выполняют кодирование для соcтавляющей части альфа из 92 аминокислотных остатка, которая содержит два гликосилационных узла, соединенные N-связью, и составляющей части бета из 118 аминокислотных остатка, которая содержит один гликосилационный узел, соединенный N-связью. Он имеет очень похожие биохимические свойства с естественным человеческим гормоном, который стимулирует щитовидную железу — тиреотропным гормоном (ТТГ). Укрепление тиротропина-альфа на ТТГ-рецепторах клеток эпителия щитовидной железы стимулирует поглощение йода и превращение его в органическую форму, а также синтез и выделение тиреоглобулина (ТГ), трийодотиронина (Т3) и тироксина (Т4).
У пациентов с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы проводится почти полная или полная тиреоидэктомия. Для оптимальной диагностики остатков железы или рака путем визуализации с радиоактивным изотопом йода или с помощью исследования тиреоглобулина, высокий серологический уровень гормона ТТГ необходим для стимуляции поглощения радиоактивного изотопа йода и секреции тиреоглобулина из клеток щитовидной железы. Стандартным методом достижения повышенного уровня гормона ТТГ была отмена для пациентов супрессивной гормональной терапии (СГТ), что приводит к состоянию гипотериоза. При использовании Тирогена 0,9 мг стимуляция выделения гормона ТТГ, необходимая для диагностических процедур, достигается на фоне терапии, которая замещает нормальную функцию щитовидной железы, таким образом избегая симптомов, связанных с гипотериозом.
Диагностическое применение.
Эффективность и безопасность Тирогена 0,9 мг для применения с целью визуализации с радиоактивным изотопом йода, вместе с серологическим исследованием на тиреоглобулин, для диагностики на наличие остатков щитовидной железы и рака, продемонстрировано в двух исследованиях. В одном из этих исследований проверялись два режима дозирования: 0,9 мг в/м каждые 24 ч двумя дозами (по 0,9 мг 2 раза), и 0,9 мг в/м каждые 72 ч тремя дозами (по 0,9 мг 3 раза). Оба режима дозирования были эффективными и статистически не отличались от прекращения введения гормона щитовидной железы при стимулировании поглощения радиоактивного изотопа йода для диагностической визуализации. Оба режима дозирования улучшали чувствительность, точность и отрицательный прогнозирующий уровень ТГ, стимулированного Тирогеном 0,9 мг, отдельно или в сочетании с визуализацией с радиоактивным изотопом йода по сравнению с исследованием, которое выполнялось в то время, пока пациенты продолжали принимать гормоны щитовидной железы. При клинических испытаниях для выявления остатков щитовидной железы или рака у пациентов после операции с использованием лабораторного исследования на ТГ с наиболее низкой границей выявления 0,5 нг/мл и уровне ТГ, стимулированном Тирогеном 0,9 мг, в 3 нг/мл, 2 нг/мл и 1 нг/мл, соответствовали уровням ТГ после отмены применения гормона щитовидной железы в 10; 5 и 2 нг/мл соответственно. В этих исследованиях выявлено, что использование ТГ-теста с Тирогеном 0,9 мг является более чувствительным, чем ТГ-тест на СГТ. Конкретнее, в III фазе исследования, включавшего 164 пациента, относительная частота выявления ткани, исходящей из щитовидной железы, с помощью ТГ-исследования с Тирогеном 0,9 мг, находилась в диапазоне 73– 87%, принимая во внимание, что при использовании исследования на ТГ при СГТ она составляла 42–62% для таких же предельных величин и подобных опорных эталонов.
Метастазы подтверждены сканированием после лечения или биопсией лимфатических узлов у 35 пациентов. Стимулированный Тирогеном 0,9 мг уровень ТГ был выше 2 нг/мл у всех 35 пациентов, тогда как ТГ при СГТ был ниже 2 нг/мл у 79% этих пациентов.
Претерапевтическая стимуляция.
В сравнительных исследованиях, проводимых в группе из 60 пациентов низкого риска, уровень удачной абляции радиоактивным йодом в дозе 100 mСі остатков щитовидной железы с подготовкой отмены приема СГТ был подобен таковому, который был в группе больных с подготовкой и применением Тирогена 0,9 мг. Пациенты, принявшие участие в исследовании, были в возрасте старше18 лет, с недавно диагностованной дифференцированной папиллярной или фолликулярной карциномой, включая паппилярно-фолликулярный вариант, классифицированную у большинства (54 из 60) как Т1–Т2, N0-N1, М0 (согласно TNM классификации). Успех в абляции остатков был определен сканированием с радиоактивным йодом и исследованием на ТГ через 8 мес после лечения. Все 28 (100%) пациентов, которым проводилась абляция после отмены СГТ, и все 32 пациента, которым назначали Тироген 0,9 мг, не имели видимого поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, или поглощение не превышало 0,1% введенного изотопа. Успех абляции также был подтвержден достижением такого критерия, как уровень ТГ <2 нг/мл через 8 мес после абляции, но только у тех пациентов, которые не имели образования антител к ТГ. Соблюдая этот критерий, 18 (86%) из 21 пациента группы больных с отменой СГТ и 23 (96%) из 24 пациентов группы больных, получавших Тироген 0,9 мг, были эффективно вылечены абляцией. Существуют данные литературы относительно меньшей эффективности Тирогена 0,9 мг по сравнению с отменой СГТ при применении доз радиоактивного йода 30 mСі. Поэтому эффективность Тирогена 0,9 мг с дозами радиоактивного йода <100 mСі не исследована. Качество жизни значительно снижалось вследствие отмены применения гормона щитовидной железы, но поддерживалось на надлежащем уровне вследствие применения любого режима дозирования Тирогена 0,9 мг при обоих показаниях. Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики тиротропина-альфа изучались у пациентов с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы сразу после одной в/м инъекции 0,9 мг препарата. После инъекции полученный средний пиковый уровень (Сmах) был 116±38 МЕ/л, и достигался приблизительно через 13±8 ч после введения. T1/2 — 22±9 ч. Основным путем выведения тиротропина-альфа считают почки, и значительно в меньшей степени — печень. Доклинические исследования безопасности. Неклинические данные являются ограниченными, но не выявлено никакого особого риска для человека вследствие применения Тирогена 0,9 мг.