Описание
аторвастатин является избирательным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы — фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима A в мевалонат, предшественник стеринов (в том числе ХС). ХС и ТГ циркулируют в крови в составе молекул липопротеинов. Методом ультрацентрифугирования эти молекулы можно разделить на фракции липопротеидов средней плотности (ЛПСП), а также ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП. Из TГ и ХС в печени синтезируются ЛПОНП. Из печени они поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. ЛПНП образуются из ЛПОНП, катаболизм их осуществляется в основном посредством взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Повышение уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В) в плазме крови способствует развитию атеросклероза и является фактором риска в отношении развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, тогда как повышение уровня ХС ЛПВП связывают со снижением степени указанного риска.
Аторвастатин снижает уровень ХС в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и повышая число рецепторов к ЛПНП на наружных мембранах гепатоцитов, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин также снижает синтез ЛПНП. У некоторых пациентов c гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, заболеванием, с трудом поддающимся терапией другими гиполипидемическими средствами, он снижает концентрацию ЛПНП в сыворотке крови.
Повышение уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В) в плазме крови способствует развитию и прогрессированию атеросклероза. Снижение уровня ХС ЛПВП, а также апо-А связывают с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлена прямая взаимосвязь частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них с уровнем общего ХС и ХС ЛПНП, и обратная — с уровнем ХС ЛПВП. Влияния повышения уровня ХС ЛПВП или снижения уровня ТГ в плазме крови на степень риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них не установлено.
Аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и апо-В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией. Он вызывает также снижение уровней ХС ЛПОНП и ТГ и повышение уровней ХС ЛПВП и апо-A1. Аторвастатин снижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Снижает уровень ХС липопротеидов средней плотности у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
Подобно ХС ЛПНП, обогащенные ХС и ТГ липопротеины, включая ЛПОНП и липопротеиды средней плотности, также могут способствовать прогрессированию атеросклеротического процесса. Повышенный уровень ТГ в плазме крови часто обнаруживается в составе триады, включающей также низкий уровень ХС ЛПВП и небольшие частицы ХС ЛПНП, а также наряду с нелипидными метаболическими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Общий уровень ТГ в плазме крови не является самостоятельным фактором риска развития ИБС. Более того, влияние независимого повышения ХС ЛПВП или снижения уровня ТГ на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не установлено.
Точкой приложения фармакологической активности аторвастатина и его метаболитов является печень, основной орган, в котором синтезируется ХС и происходит клиренс ЛПНП.
Применение аторвастатина (в дозе 10 и 20 мг) вызывает снижение уровня общего ХС на 29 и 33%, ХС ЛПНП — на 39 и 43%, аполипопротеина В — на 32 и 35%, и ТГ — на 14 и 26%. Уровень ХС ЛПВП при этом повышается соответственно на 6 и 9%.
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30%. Низкая системная доступность связана с пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при первичном прохождении через печень. Несмотря на то, что присутствие пищи снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина приблизительно на 25 и 9% соответственно, степень снижения уровня ХС ЛПНП не зависит от приема пищи. После приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30%) по сравнению с утренним его приемом; несмотря на это, степень снижения уровня ХС ЛПНП при этом не зависит от времени приема препарата в течение суток. Аторвастатин приблизительно на 98% связывается с белками плазмы крови. Соотношение распределения в цельной крови и плазме составляет около 0,25, что указывает на слабое связывание препарата с эритроцитами. Экспериментально установлено, что аторвастатин может выделяться с грудным молоком.
Аторвастатин метаболизируется с образованием различных орто- и парагидроксилированных производных и продуктов в-окисления. В условиях in vitro степень ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентны таковому для аторвастатина. Приблизительно 70% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о важной роли цитохрома P450 3A4 в метаболизме аторвастатина. Аторвастатин и его метаболиты выводятся в основном с желчью; не включается в кишечно-печеночную рециркуляцию. В среднем период полувыведения аторвастатина составляет 14 ч, тогда как полупериод ингибирующего эффекта в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20-30 ч (за счет действия активных метаболитов). Менее 2% принятого аторвастатина экскретируется с мочой.
У здоровых лиц в возрасте старше 65 лет концентрация аторвастатина в плазме крови выше, чем у более молодых пациентов (максимальная концентрация — на 40%, AUC — на 30%). При приеме аторвастатина в одинаковых дозах отмечается снижение уровня ХС ЛПНП, в сравнении с таковым у более молодых пациентов.
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация приблизительно на 20% выше, а значение AUC — на 10% ниже, чем у мужчин); несмотря на это, клинически значимых различий в степени снижения уровня ХС ЛПНП при лечении аторвастатином пациентов различного пола не обнаружено.
При наличии заболевания почек степень снижения уровня ХС ЛПНП в плазме крови под действием аторвастатина не изменяется, коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Гемодиализ, по-видимому, не оказывает существенного влияния на клиренс аторвастатина, так как препарат в значительной степени связывается с белками плазмы крови.
У пациентов с хроническими формами алкогольного поражения печени концентрация аторвастатина в плазме крови существенно повышена. Значение максимальной концентрации в плазме крови и AUC у пациентов с циррозом печени функционального класса А по классификации Чайлд-Пью в 4 раза выше, чем у здоровых лиц обычно, а с функциональным классом В данные показатели превышают норму соответственно в 16 и 11 раз.
