Описание

Фармакодинамика. Фамцикловир быстро превращается in vivo в пенцикловир, который демонстрирует in vitro противовирусную активность относительно вирусов простого герпеса (1-го и 2-го типа), вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна — Барр и цитомегаловируса.
Антивирусный эффект перорально принятого фамцикловира был показан на разных моделях у животных. Пенцикловир попадает в инфицированные вирусом клетки, где под действием вирусной тимидинкиназы быстро превращается в монофосфат, который в свою очередь при участии клеточных ферментов переходит в трифосфат. Пенцикловира трифосфат находится в инфицированных вирусами клетках 12 ч, подавляя в них синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. Концентрация пенцикловира трифосфата в неифицированных клетках не превышает минимальную определяемую, поэтому в терапевтических концентрациях пенцикловир не оказывает влияния на неинфицированные клетки.
Самой распространенной формой резистентности к ацикловиру среди штаммов вируса простого герпеса является дефицит синтеза фермента тимидинкиназы. В таких ТК-дефицитных штаммах предполагается перекрестная резистентность и к пенцикловиру, и к ацикловиру. Однако была показана активность пенцикловира относительно недавно выделенных ацикловир-резистентных штаммов вируса простого герпеса с измененной ДНК-полимеразой.
В исследованиях подавления рецидивов генитального герпеса, в которых больных с нормальным иммунным статусом лечили фамцикловиром 4 мес, не выявлено резистентности к пенцикловиру при анализе выделенных культур от 71 больного.
Результаты исследований пенцикловира и фамцикловира у больных, включая исследование лечения фамцикловиром до 4 мес, показали низкую частоту выявления пенцикловир-резистентных культур: 0,3% из 981 общего количества тестируемых культур и 0,19% из 529 вирусных культур, выделенных у больных со сниженным иммунным статусом. Резистентные культуры были выявлены до начала лечения или в группе плацебо, но не во время или после лечения фамцикловиром или пенцикловиром.
Плацебо-контролируемое исследование показало, что фамцикловир значительно снижал длительность постгерпетической невралгии при применении у больных с опоясывающим лишаем.
В ходе плацебо-контролируемых исследований при участии больных с иммунодефицитом обусловленным ВИЧ-инфекцией, выявлено, что фамцикловир в дозе 500 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал количество дней с выделением HSV, как с клиническими проявлениями, так и без них.
В крупном клиническом исследовании была показана эффективность и хорошая переносимость фамцикловира в лечении офтальмогерпеса.
Фармакокинетика. При пероральном применении фамцикловир быстро и эффективно абсорбируется и превращается в активное антивирусное соединение пенцикловир. Биодоступность пенцикловира после перорального применения фамцикловира составляет 77%. Средние величины концентраций пенцикловира в плазме крови после перорального применения фамцикловира в дозах 125 мг, 250 мг и 500 мг составляли соответственно 0,8 мкг/мл, 1,6 мкг/мл и 5,1 мкг/мл и отмечались в среднем через 45 мин после приема препарата. Кривые AUC для пенцикловира идентичны при одно- и многократном (3 и 2 раза в сутки) применении. T½ из плазмы крови пенцикловира после одно- и многократного приема фамцикловира составляет около 2 ч. Не отмечали кумуляции пенцикловира после многократного приема фамцикловира. Пенцикловир и его 6-диокси предшественник слабо (≤20%) связываются с белками плазмы крови.
Фамцикловир выделяется главным образом в виде пенцикловира и его 6-диокси предшественника, которые экскретируются с мочой, при этом неизмененный фамцикловир в моче не определяется. Канальцевая секреция участвует в почечной элиминации пенцикловира.
Пациенты с инфекцией опоясывающего лишая. Неосложненный опоясывающий лишай существенно не влияет на фармакокинетику пенцикловира, измеренную после перорального применения фамцикловира. Заключительный T½ из плазмы крови пенцикловира у пациентов с инфекцией опоясывающего лишая составлял 2,8 ч и 2,7 ч соответственно после одно- и многократного приема фамцикловира.
Пациенты с почечной недостаточностью. Плазменный клиренс, почечный клиренс, константа скорости элиминации пенцикловира уменьшались линейно со снижением функции почек, как после одно-, так и после многократного приема. Коррекция дозирования необходима для пациентов с почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Хроническое заболевание печени в стадии компенсации не влияло на степень системной биодоступности пенцикловира после перорального применения фамцикловира. У пациентов с заболеваниями печени в стадии компенсации коррекции дозирования не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Фармакокинетику пенцикловира не исследовали у пациентов с тяжелыми декомпенсированными заболеваниями печени.
Пациенты пожилого возраста. Основываясь на данных перекрестных сравнений, средняя AUC пенцикловира приблизительно на 40% выше, а почечный клиренс пенцикловира приблизительно на 20% ниже после перорального приема фамцикловира у добровольцев пожилого возраста (65–79 лет) по сравнению с добровольцами более молодого возраста. Эта разница может быть вызвана отличиями в функции почек между двумя возрастными группами. Коррекции дозирования в зависимости от возраста не требуется, если нет нарушений функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пол. Наблюдались незначительные отличия в почечном клиренсе пенцикловира между женщинами и мужчинами, что было связано с половыми отличиями в функции почек. Коррекции дозирования в зависимости от пола не требуется.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность. В 2-годичных исследованиях не наблюдалось никаких изменений при дозировании 200 мг/кг/сут. При максимально переносимой дозе 600 мг/кг/сут у самок крыс отмечали повышение частоты развития аденокарциномы молочной железы, типичная опухоль для этой разновидности крыс. Не было выявлено развития новообразований у самцов крыс или мышей обоих полов.
Генотоксичность. Фамцикловир не проявлял генотоксичность в in vivo и in vitro тестах, предназначенных для выявления генных мутаций, хромосомных повреждений и повреждений ДНК. Пенцикловир, как и другие препараты этого класса, может привести к хромосомным повреждениям, но не приводил к генным мутациям в системах бактериальных клеток или клеток млекопитающих, также не было данных относительно повышения репарации ДНК in vitro.
Репродуктивная токсичность. Фамцикловир хорошо переносится лабораторными животными. Как и при применении других препаратов этого класса, отмечали дегенеративные изменения в тестикулярном эпителии.
Выявлено, что фамцикловир не оказывает значительного влияния на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов у мужчин. Нарушение фертильности отмечали у самцов крыс при достижении дозы в 500 мг/кг. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок крыс, которым вводили фамцикловир.