Описание
флуконазол является высоко избирательным ингибитором С-14?-деметилирования стеринов фунгального цитохрома Р450. Деметилирование клеток млекопитающих является менее чувствительным к угнетению флуконазолом. Следующая потеря нормальных стеринов коррелирует с накоплением 14-?-метилстеринов в грибах и отвечает за фунгистатическую активность флуконазола. Установлена активность препарата при оппортунистических микозах, в частности вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, Micrоsporum spp. и Trichophyton spp. Выявлена также активность флуконазола в моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Есть сообщения о развитии суперинфекции, вызванной некоторыми грибами рода Candida spp., нечувствительными к флуконазолу (Candida krusei).
Фармакокинетические свойства флуконазола подобны после перорального и в/в путей введения. У здоровых добровольцев биодоступность перорально принятого флуконазола на 90% превышает таковую при в/в введении. Максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) у здоровых добровольцев натощак отмечают через 1-2 ч после введения, период полувыведения из плазмы крови — около 30 ч (от 20 до 50 ч). У здоровых добровольцев однократное пероральное введение флуконазола в дозе 400 мг натощак дает среднюю максимальную концентрацию в плазме крови 6,72 мкг/мл (от 4,12 до 8,08 мкг/мл), и после одной дозы от 50 до 400 мг флуконазола его максимальная концентрация в плазме крови и период полувыведения из плазмы крови пропорциональны дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается в пределах 5-10 дней после приема перорально в дозе 50-400 мг, которые принимали 1 раз в сутки. Введение в 1-й день лечения ударной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу, дает концентрацию в плазме крови, близкую к постоянной, уже на 2-й день. Кажущийся объем распределения флуконазола приближается к общему объему воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%). После однократного или многократного введения на протяжении 14 сут флуконазол проникает во все жидкости организма (таблица). У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равной или незначительно превышала его концентрацию в плазме крови независимо от дозы, пути или продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте после однократного перорального введения в дозе 150 мг равнялась концентрации в плазме крови через 4 и 24 ч после введения. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости составляла около 80% концентрации в плазме крови.
Ткань или жидкость
Соотношение концентраций флуконазола
в ткани (жидкости)/плазме крови*
Спинномозговая жидкость#
0,5-0,9
Мокрота
1
Слюна
1
Жидкость пузырька
1
Моча
10
Здоровая кожа
10
Ногти
1
Ткани влагалища
1
Вагинальная жидкость
0,4-0,7
*Относительно концентрации в плазме крови у пациентов с нормальной функцией почек; #независимо от степени воспаления мягкой оболочки головного мозга.
Флуконазол выводится главным образом за счет экскреции почками; при этом около 80% введенной дозы появляются в моче в виде неизмененного препарата, 11% дозы экскретируется в виде метаболитов. На фармакокинетику флуконазола заметное влияние оказывает снижение почечной функции. Существует обратная зависимость между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. Снижение дозы флуконазола может понадобиться у пациентов с нарушенной функцией почек. Трехчасовой сеанс гемодиализа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Фармакокинетика препарата у детей
Возраст
Доза, мг/кг
Период полувыведения, г
Сmax,
мкг/мл (%)
9 мес -13 лет
Перорально 2 мг/кг однократно
25,0
0,40 (38)
n=14
9 мес -13 лет
Перорально 8 мг/кг
однократно
19,5
0,40 (38)
n=14
5-15 лет
В/в 2 мг/кг многократно
17,4
0,40 (38)
n=14
5-15 лет
В/в 4 мг/кг многократно
15,2
0,40 (38)
n=14
5-15 лет
В/в 8 мг/кг многократно
17,6
0,40 (38)
n=14
Гериатрия
Результаты фармакокинетического исследования, проведенного с участием 22 лиц в возрасте ?65 лет, которые принимали перорально однократно флуконазол в дозе 50 мг (10 из этих пациентов одновременно принимали диуретики), свидетельствуют, что Cmax в них составляет 1,54 мкг/мл и наблюдается через 1,3 ч после введения. Сmax составляла 76,4±20,3 мкг/мл, а период полувыведения — 46,2 ч. Эти значения фармакокинетических параметров являются более высокими, чем соответствующие значения, о которых сообщалось для здоровых взрослых добровольцев. Одновременное введение диуретиков не оказывало существенного влияния ни на период полувыведения, ни на Cmax. Таким образом, изменения в распределении флуконазола у лиц пожилого возраста связаны со снижением почечной функцией в этой возрастной группе.
