Описание

Фармакодинамика. Комбинация рамиприла и диуретика гидрохлоротиазида оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Антигипертензивные эффекты обоих веществ дополняют друг друга, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижает рамиприл.Рамиприлат — активный метаболит рамиприла, угнетает фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: АПФ, кининаза II), катализирующий преобразование ангиотензина I в тканях в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и угнетение распада брадикинина вызывает расширение сосудов.Поскольку ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона, рамиприлат приводит к снижению уровня альдостерона. Повышение активности брадикинина усиливает кардиопротекторный эффект рамиприла и защищает эндотелий сосудов.Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно не отмечают существенного изменения скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.Рамиприл снижает АД без компенсаторного повышения ЧСС. Антигипертензивный эффект достигается через 1–2 ч после приема однократной дозы. Максимальный эффект достигается через 3–6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного применения длится не менее 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2–4 нед и его удается поддерживать на протяжении 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения АД.Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Угнетает реабсорбцию натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышением мочеобразования (в связи с осмотическим связыванием воды). Экскреция калия и магния повышается, а мочевой кислоты снижается. В высокой дозе препарат вызывает усиление экскреции бикарбоната, а длительный прием снижает экскрецию кальция.Вероятные механизмы антигипертензивного действия включают изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной воды и плазмы крови, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.Экскреция электролитов и воды начинается приблизительно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается через 3–6 ч и длится на протяжении 6–12 ч. Антигипертензивный эффект достигается через 3–4 дня лечения и длится на протяжении 1 нед после окончания применения препарата.При продолжительной терапии снижение АД достигается при применении препарата в более низкой дозе, чем необходимо для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается незначительным повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.Тиазидные диуретики могут нарушать секрецию грудного молока.Фармакокинетика. Рамиприл быстро абсорбируется в ЖКТ (не менее 50–60% введенной дозы), Cmax в плазме крови достигается на протяжении 1 ч. Рамиприл почти полностью метаболизируется (в основном в печени) с образованием активных и неактивных метаболитов. Его активный метаболит рамиприлат в 6 раз активнее рамиприла. Cmax в плазме крови достигается через 2–4 ч. Среди известных неактивных метаболитов — дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновая кислота, а также глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Связывание рамиприла и рамиприлата с белками крови составляет около 73 и 56% соответственно. При применении в обычных дозах (1 раз в сутки) равновесная концентрация в плазме крови достигается на 4-й день приема. После применения 60% дозы выводится с мочой (в основном в виде метаболитов), а около 40% — с калом. Почти 2% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.После перорального применения 70% гидрохлоротиазида всасывается в двенадцатиперстной и верхней ободочной кишке. Cmax в плазме крови достигается через 1,5–4 ч. Он связывается с белками плазмы крови приблизительно на 40%. 95% гидрохлоротиазида выделяется почками путем канальцевой экскреции. T1/2 — 5–15 ч. Обычно терапевтический эффект гидрохлоротиазида достигается через 2 ч после приема, максимальный — через 2–4 ч.Действие этой комбинации препарата Хартил-Н обычно длится до 24 ч. Оптимальное снижение АД отмечают через 3–4 нед лечения.