Описание
Фармакодинамика. Иммунодепрессивное действие циклоспорина заключается в его способности блокировать раннюю активацию Т-лимфоцитов и ингибировать синтез цитокинов, особенно интерлейкина (ИЛ)-2 или активацию их генов на уровне транскрипции. В результате исследования механизма действия доказано, что циклоспорин действует как неактивный предшественник лекарственного препарата. Соединяясь с внутриклеточным связывающим протеином (циклофиллином), он образует комплекс, связывающий и ингибирующий активность внутриклеточной фосфатазы (кальцинейрин), которая необходима для активации цитоплазматической субъединицы нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT). Неактивированная клеточная составляющая NFAT не может проникнуть к ядру клетки, в результате чего блокируются созревание NFAT и транскрипция гена для ИЛ-2.
Циклоспорин — мощное иммунодепрессивное средство, специфическое по отношению к Т-лимфоцитам. Циклоспорин ингибирует иммунные реакции на аллотрансплантат, реакции гиперчувствительности замедленного типа, реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), а также зависимое от Т-клеток образование антител. Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатических средств, он не оказывает отрицательного воздействия на гемопоэз и функцию фагоцитов. Пациенты, получающие терапию циклоспорином, менее склонны к инфекциям по сравнению с пациентами, получающими другие иммунодепрессивные препараты.
Циклоспорин способствует приживанию трансплантированных тканей, особенно кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга и легких.
Эффективность терапии была доказана также при лечении различных состояний, имеющих доказанное или предполагаемое аутоимунное происхождение.
Фармакокинетика. Циклоспорин после перорального приема абсорбируется в двенадцатиперстной и тонкой кишке, после чего происходит абсорбция в подвздошной и толстой кишке. Средняя биодоступность у здоровых добровольцев составляла около 30%. Концентрация циклоспорина в плазме крови после приема внутрь достигает максимума через 1–6 ч. У некоторых пациентов могут отмечать кривую с двумя пиками, которая возникает в связи с ускоренной абсорбцией после приема пищи или в результате энтерогепатической циркуляции. Присутствие цитохрома СУР 3А в стенке кишки вызывает снижение бидоступности вследствие пресистемного метаболизма циклоспорина. Абсорбция циклоспорина снижается вследствие диареи и повышается при повышении скорости опорожнения желудка. На абсорбцию циклоспорина в значительной степени влияет длина тонкой кишки. Детям снижают дозу, необходимую для поддержания терапевтической концентрации, поскольку с возрастом их тонкая кишка удлиняется. Абсорбция циклоспорина снижается вследствие нарушения функции кишечника при тощеподвздошном анастомозе, болезни Крона, недостаточной секреции желчи, энтерите, вызванном химио- и лучевой терапией кишечника, при РТПХ. Уровень абсорбированного циклоспорина ниже у представителей негроидной расы (около 30%) по сравнению с представителями европеоидной расы (около 39%). При повышенном уровне ТГ в сыворотке крови биодоступность повышается, а при повышенном уровне гемоглобина — снижается. Пища с высоким содержанием жира способствует индукции липазы печени, вследствие чего повышается концентрация циклоспорина в крови. У детей биодоступность препарата при приеме внутрь значительно повышается при одновременном применении с альфа-токоферил-полиэтиленгликолем 100 (TRGS) — водорастворимой формой витамина Е.
Приблизительно 33–37% циклоспорина содержится в плазме крови, из них около 90% связаны с плазматическими протеинами, прежде всего с липопротеинами. 4–9% циклоспорина содержится в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Циклоспорин относится к липофильным веществам, поэтому он накапливается в жирах. В печени, поджелудочной железе и почках выявляют большее количество циклоспорина, чем в плазме крови. Циклоспорин содержится также в ретикулоэндотелиальной и эндокринной системах, распределяется во многих органах и тканях человека и проникает в грудное молоко. Максимальную концентрацию циклоспорина определяют в жировой ткани и поджелудочной железе, большое его количество содержится также в почках, печени, селезенке, костном мозге, сердце, аорте, коже, тканях глаза и в синовиальной жидкости. Объем распределения колеблется в диапазоне 3,5–13 л/кг массы тела. У женщин объем распределения несколько выше, чем у мужчин, вследствие большего содержания жира в теле. У пациентов после трансплантации почки объем распределения составляет 4,5 л/кг, у пациентов с заболеваниями печени — 3,9 л/кг и у детей с сердечной недостаточностью — 0,9 л/кг. Объем распределения у детей с сахарным диабетом высокий — около 15 л/кг. Объем распределения циклоспорина у пациентов после трансплантации костного мозга изменяется в процессе лечения. В начале терапии его средняя величина составляет 27,2 л/кг, после 3 нед лечения отмечено ее снижение до 21,8 л/кг.
Циклоспорин в организме человека полностью метаболизируется ферментной системой монооксигеназ, которая катализируется цитохромом СYР 3А с образованием большого количества первичных метаболитов. Ферменты, принимающие участие в биотрансформации циклоспорина, содержатся, главным образом, в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени, а также в пищеварительном тракте. Иммунодепрессивная активность метаболитов циклоспорина значительно ниже по сравнению с основным веществом. У наиболее активного метаболита АМ1 сохраняется 10–20% первичной активности, при повышении полярности метаболитов их иммунодепрессивная активность соответственно снижается. Распределение метаболитов циклоспорина в тканях неравномерное. По сравнению с плазмой крови более высокие концентрации отмечают в жировой ткани и поджелудочной железе (в 40 раз выше), а наиболее высокие — в печени и почках (в 190 раз выше). Хотя токсичность метаболитов циклоспорина, которая была выявлена во время исследований на животных, низкая, она определяет гепато- и нефротоксичность циклоспорина.
Одновременное применение лекарственных препаратов, взаимодействующих с системой цитохрома Р450, может влиять на метаболизм циклоспорина. Индукторы цитохрома Р450 снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови, в то время как ингибиторы цитохрома Р450 ее повышают. Грейпфрутовый сок также влияет на метаболизм циклоспорина, поэтому пациентам не рекомендуется его употребление.
Клиренс циклоспорина колеблется в диапазоне 0,28–3 л/ч/кг. Циклоспорин выводится, в основном, с желчью. Часть циклоспорина, которая выделяется с желчью, повторно абсорбируется. Выведение циклоспорина из крови двухфазное. Конечный период полувыведения препарата Экворал колеблется в диапазоне 8–18 ч (в среднем 8,4 ч).
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Выявлены концентрации циклоспорина в грудном молоке в диапазоне 16–263 нг/мл. Небольшое количество неизмененного циклоспорина выводится почками (0,1–6% дозы). У пациентов с тяжелыми ожогами период полувыведения составляет 1–2 ч. Меньший период полувыведения выявлен у пациентов с нарушением функций печени и почек, детей, лиц пожилого возраста и у больных сахарным диабетом. Гемодиализ значительно не влияет на клиренс циклоспорина. В диализате выявлено менее 1% дозы циклоспорина. Плазмаферез оказывает незначительное влияние на клиренс циклоспорина.
