Описание

лефлуномид (N-(4-трифторметилфенил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксиамид) — иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Он de novo блокирует синтез пиримидина путем обратимого ингибирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы, что проявляется антипролиферативным эффектом в отношении активированных лимфоцитов, играющих важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Подобный механизм действия может играть роль в положительных эффектах препарата при псориатическом артрите, а также при кожных проявлениях псориаза, который также является аутоимунным Т-клеточно-опосредованным заболеванием. Гистопатогенез ревматоидного артрита и псориатического артрита подобен относительно повышенными уровнями HLA-DLR-положительных T-клеток, повышенной регуляцией основной гистосовместимости антигенов класса II в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости и повышенной экспрессией типичных воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли.
Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит А771 726 путем первичного метаболизма в стенке кишечника и печени. В исследованиях с использованием меченого 14С-лефлуномида у трех здоровых добровольцев измененный лефлуномид был выявлен в плазме крови, моче и кале. В других исследованиях неизмененный лефлуномид очень редко и в незначительной концентрации выявляли в плазме крови. Единственным меченым метаболитом, который выявляли в плазме крови, был А771 726. С этим метаболитом связана практически вся активность лефлуномида in vivo.
По данным, полученным в исследованиях с 14С-лефлуномидом, абсорбируется по меньшей мере 82-95% препарата. Период достижения максимальной концентрации А771 726 в плазме крови довольно вариабельный (от 1 до 24 ч после однократного введения препарата). Прием пищи на степень абсорбции не влияет.
Установлено, что продолжительность периода для достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови составляет приблизительно 2 мес ежедневного приема (при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза). В исследованиях с многократным введением препарата больным ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771 726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771 726 в плазме крови и суточной дозой лефлуномида. При применении в дозе 20 мг/сут средняя концентрация А771 726 в плазме крови составляла 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме превышает таковую при однократном в 33-35 раз.
В плазме крови А771 726 интенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771 726 составляет около 0,62%. Связывание А771 726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Высокая степень связывания А771 726 с белком может привести к вытеснению из такой связи других препаратов, тем не менее не существует клинически достоверных сведений, которые подтверждали бы этот факт. При наличии активного связывания с белком объем распределения А771 726 небольшой (приблизительно 11 л).
Лефлуномид метаболизируется до первичного (А771 726) и большого количества вторичных метаболитов в незначительной концентрации, включая ТФМА (4-трифлуорометиланилин). Метаболическая трансформация лефлуномида в А771 726 и дальнейший метаболизм А771 726 не контролируются каким-либо одним определенным ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с использованием циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) свидетельствуют, что in vivo CYP-ферменты лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлуномида.
Выведение А771 726 происходит медленно и характеризуется клиренсом приблизительно 31 мл/ч. Период полувыведения у больных составляет около 2 нед. После введения меченой дозы лефлуномида уровень радиоактивности в равной степени повышался в кале и моче. А771 726 выявляли в моче и в кале через 36 дней после однократного введения препарата. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлуномида и оксаниловая кислота (производное А771 726). Главный компонент, который определяли в кале, — А771 726.
Пероральное введение больному суспензии активированного угля или колестирамина значительно ускоряет и увеличивает выведение А771 726. Считают, что подобный эффект возникает благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции.
Фармакокинетика при почечной недостаточности
Лефлуномид в дозе 100 мг вводили однократно 3 больным, находившимся на хроническом гемодиализе, и 3 больным, находившимся на постоянном перитонеальном диализе (ППД). Фармакокинетика А771 726 у пациентов, которым осуществлялся ППД, была подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быструю элиминацию А771 726 отмечали у больных, которым проводили гемодиализ. Это было вызвано не экстракцией препарата в диализате, а замещением в соединениях с белками. Популяционный кинетический анализ у этих 6 пациентов показал, что, несмотря на повышение клиренса А771 726 приблизительно вдвое, терминальный период полувыведения подобен таковому у здоровых лиц, поскольку объем распределения также увеличивается.
Фармакокинетика при печеночной недостаточности
Данных о фармакокинетике лефлуномида при печеночной недостаточности нет. Поскольку активный метаболит А771 726 имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и выводится путем метаболизма в печени и выделения с желчью, нарушение функции печени может влиять на эти процессы.
Возрастные особенности
Фармакокинетика у лиц в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные по фармакокинетике препарата у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) довольно ограничены, однако они подобны аналогичным фармакокинетическим параметрам у лиц более молодого возраста.