Описание

памидроновая кислота (динатрия памидронат) — сильнодействующий ингибитор резорбции костной ткани, осуществляемой остеокластами. Вступает в тесную связь с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует образование и растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что и in vivo торможение резорбции костной ткани может объясняться связыванием динатрия памидроната с минеральными веществами.
Динатрия памидронат тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их последующее превращение в зрелые остеокласты, ответственные за резорбцию костной ткани. Доминирующим механизмом действия бисфосфонатов, вступающих в связь с костной тканью как in vitro, так и in vivo, является их локальное и прямое антирезорбирующее воздействие.
Гиперкальциемия может обусловливать уменьшение объема внеклеточной жидкости и снижение скорости клубочковой почечной фильтрации. Динатрия памидронат, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенного уровня креатинина в сыворотке крови.
Результаты клинических исследований у больных с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью показали, что динатрия памидронат предотвращает или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, потребность в лучевой терапии и хирургических вмешательствах), а также снижает выраженность болей, обусловленных поражением костей.
В случаях, когда динатрия памидронат применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией, отмечалось замедление прогрессирования костных метастазов. В тех случаях, когда имела место рефрактерность костных метастазов к цитотоксической и гормональной терапии, под влиянием динатрия памидроната отмечалась стабилизация этих изменений или даже развитие склеротического процесса.
Хороший терапевтический эффект применения динатрия памидроната отмечается при костной болезни Педжета, которая характеризуется локальным повышением резорбции костной ткани и качественными изменениями ее ремоделирования.
Динатрия памидронат имеет высокое сродство с кальцифицированными тканями. В пределах тех сроков, в течение которых проводились экспериментальные исследования, полного выведения динатрия памидроната из организма животных не отмечено. Поэтому кальцифицированные ткани считаются «местом кажущейся элиминации» памидроната.
Всасывание. Динатрия памидронат вводят путем в/в инфузий. К концу инфузии абсорбция считается полной.
Распределение. После начала инфузии концентрация памидроната в плазме крови быстро повышается, а по окончании инфузии — также быстро снижается. Кажущийся период полувыведения динатрия памидроната в плазме крови составляет около 0,8 ч. Поэтому равновесная концентрация достигается при длительности инфузии более 2-3 ч. При в/в инфузии 60 мг препарата, длящейся более 1 ч, максимальная концентрация в плазме крови составляет около 10 нмоль/мл.
Количество динатрия памидроната в процентном выражении, задерживающееся в организме после введения каждой дозы препарата, у человека и животных одинаково. Таким образом, кумуляция в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата. Связывание циркулирующего памидроната с белками плазмы крови относительно невысокое (около 54%) и повышается в случае патологического увеличения содержания кальция в крови.
Выведение. Считается, что динатрия памидронат не подвергается биотрансформации при выведении. После в/в инфузии примерно 20-55% дозы выявляют в моче в течение 72 ч в неизменном виде. Оставшееся количество задерживается в организме на неопределенное время (во всяком случае выведение динатрия памидроната не было зарегистрировано в течение времени проведения экспериментальных исследований). Та часть препарата (в процентном выражении), которая задерживается в организме, не зависит ни от вводимой дозы (в пределах 15-180 мг), ни от скорости инфузии (в пределах 1,25-60 мг/ч).
Выведение динатрия памидроната с мочой двухфазно, кажущиеся периоды полувыведения составляют соответственно 1,6 и 27 ч. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, а почечный клиренс — 54 мл/мин. Почечный клиренс динатрия памидроната коррелирует с клиренсом креатинина.
Печеночный и метаболический клиренс памидроната незначительный. Видимо поэтому влияний нарушения функции печени на фармакокинетику памидроната не отмечено. Также вследствие этого потенциал динатрия памидроната в плане взаимодействий с другими лекарственными средствами невелик как на метаболическом уровне, так и на уровне связывания с белками плазмы крови. У пациентов со значительными нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается примерно вдвое. Скорость экскреции памидроната с мочой снижается вместе с клиренсом креатинина, хотя общее количество памидроната, экскретируемое с мочой, существенно не зависит от изменений функции почек. Поэтому задержка памидроната в организме одинакова у пациентов с нарушениями функции почек и без. При применении Аредии у больных с нарушениями функции почек в рекомендуемой дозе специальной коррекции дозы не требуется.