Описание

Фармакодинамика. Трастузумаб — рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, производные ДНК, которые селективно взаимодействуют с внеклеточным доменом белка, являющегося рецептором-2 для эпидермального ростового фактора человека (HER-2). Антитела относятся к классу IgG1, содержат рамочные регионы человека и комплементарно определяющие регионы мышиных антител р185HER-2, которые связываются с HER-2.
Протоонкоген HER-2, или c-erВ2, кодируется одиночным трансмембранным переносчиком, рецептороподобным белком с массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального ростового фактора. В 25-30% случаях первичного рака молочной железы существует гиперэкспрессия HER-2. Ее следствием являются повышение экспрессии белка HER-2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к конституциональной активации рецептора HER-2.
Результаты исследований свидетельствуют, что у пациентов с амплификацией или гиперэкспрессией HER-2 в ткани опухоли продолжительность безрецидивной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой амплификации или гиперэкспрессии HER-2.
В экспериментах in vitro установлено, что трастузумаб угнетает пролиферацию опухолевых клеток человека, которые характеризуются гиперэкспрессией HER-2. In vitro продемонстрировано, что вызванная трастузумабом клеточно-опосредствованная цитотоксичность больше влияет на раковые клетки, которые гиперэкспрессируют HER-2, по сравнению с клетками, у которых гиперэкспрессия HER-2 отсутствует.
Фармакокинетика. При введении препарата 1 раз в неделю фармакокинетика его имеет дозозависимый характер. С повышением дозы средний период полувыведения увеличивался, а клиренс препарата уменьшался. После введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг массы тела) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг клиренс трастузумаба составлял 0,225 л/сут, объем распределения — 2,95 л, период полувыведения в терминальной фазе — 28,5 дней (95% доверительный интервал, диапазон — 25,5-32,8 дня).
Между 16-й и 32-й неделей концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает равновесного состояния, при этом средняя минимальная и максимальная концентрации составляют приблизительно 79 и 123 мкг/мл соответственно.
К 20-й неделе концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигала равновесного состояния, AUC — 578 мг·сут/л, минимальная и максимальная концентрации составляли 66 и 110 мг/мл соответственно. Такое же время необходимо для выведения трастузумаба после отмены препарата.
При назначении Герцептина в адъювантном режиме у больных раком молочной железы ранней стадии по 3-недельной схеме (нагрузочная доза — 8 мг/кг с последующим введением в дозе 6 мг/кг каждые 3 нед) минимальная концентрация трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и подобна концентрации у больных с метастазирующим раком молочной железы.
Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба. При комбинированном применении Герцептина и анастрозола последний не влияет на фармакокинетику трастузумаба. Фармакокинетических исследований у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводили.
Возраст не влияет на распределение трастузумаба.