Описание

Фармакодинамика. Иринотекан — полусинтетическое производное камптотецина, противоопухолевый препарат, действующий как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы 1. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до метаболита SN-38, превышающего по своей активности иринотекан, и более цитотоксичного, чем иринотекан в отношении некоторых клеточных линий опухолей. При угнетении ДНК-топоизомеразы 1 иринотеканом или SN-38 повреждается одноцепочечная ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и обусловливает цитотоксичность иринотекана. Было выявлено, что цитотоксическая активность зависит от времени и является специфической относительно S-фазы митоза.Кроме противоопухолевой активности Иринотекана-Тева, наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана состоит в ингибировании ацетилхолинэстеразы.Фармакокинетика
После введения иринотекана в дозе 100–750 мг/м2 путем 30-минутной в/в инфузии каждые 3 нед, наблюдают двух- или трехфазную элиминацию иринотекана из плазмы крови. Средний плазменный клиренс — 15 л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии — 157 л/м2. Средний T1/2 из плазмы крови во время первой фазы трехфазной модели составлял 12 мин, во время второй фазы — 2,5 ч, во время третьей фазы — 14,2 ч. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним заключительным T1/2 13,8 ч.Связывание с белками плазмы крови составляет около 65% для иринотекана гидрохлорида и 95% — для метаболита SN-38.Более 50% дозы иринотекана, введенного в/в, выделяется в неизмененном виде: 33% выводится с калом, в основном с желчью, 22% — с мочой.Клиренс иринотекана снижается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в плазме крови в 1,5–3 раза превышает верхнюю границу нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, которая сравнима с таковой при дозе 350 мг/м2 у пациентов с раком и нормальными параметрами функции печени.Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например лейко-, нейтропения и диарея) связана с AUC препарата и его метаболита SN-38. Существенную взаимосвязь отмечали между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.