Описание
Фармакодинамика. Даптомицин — антибактериальный препарат нового класса антибиотиков — циклических липопептидов. Даптомицин — антибиотик природного происхождения, применяется для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Даптомицин активен в отношении антибиотикорезистентных грамположительных бактерий, включая микроорганизмы, резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду.
Механизм действия. Механизм действия даптомицина отличается от такового у всех известных на сегодня антибиотиков. Даптомицин связывается с клеточными мембранами бактерий и вызывает быструю деполяризацию мембранного потенциала клеток, как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Потеря мембранного потенциала вызывает ингибирование протеина ДНК и синтеза РНК, вследствие чего происходит гибель бактериальной клетки с ее незначительным лизисом.
Фармакокинетика. Общие характеристики. Фармакокинетика даптомицина, как правило, линейная и дозозависимая в диапазоне доз 4–12 мг/кг массы тела 1 раз в сутки на протяжении 14 сут. Равновесная терапевтическая концентрация препарата достигается к 3-му дню лечения.
Распределение. Объем распределения даптомицина составляет приблизительно 0,1 л/кг у здоровых взрослых добровольцев с распределением в основном в межклеточном пространстве. Даптомицин преимущественно распределяется в высоковаскуляризированных тканях и в незначительной степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер при одно- и многократном применении.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови (в среднем 90–93% независимо от концентрации) у здоровых добровольцев. Этот показатель незначительно снижается (83,5–87,6%) при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе).
Биотрансформация. В исследовании in vitro продемонстрировано, что печеночный микросомальный метаболизм даптомицина ограничен или отсутствует, а вовлечение CYP 450 в метаболизм даптомицина минимально. В изучении in vitro определено, что даптомицин не влияет на активность клинически значимых изоформ CYP человека (1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3А4).
Не выявлены метаболиты в плазме крови у пациентов, получавших даптомицин в дозе 6 мг/кг, что является подтверждением того, что метаболизм даптомицина незначительный и несистемный.
Выведение. Даптомицин выводится преимущественно почками. Плазматический клиренс даптомицина составляет 7–9 мл/ч/кг, а почечный клиренс — 4–7 мл/ч/кг. При использовании радиоактивной метки 78% препарата выводилось с мочой, при этом приблизительно 52% вещества — в неизмененном виде, 5% даптомицина выводилось с калом.
Специальные группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Для этой категории пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Следует контролировать функцию почек и соответственно снижать дозу при почечной недостаточности тяжелой степени.
Дети и подростки в возрасте младше 18 лет. Фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Пациенты с избыточной массой тела. Системная экспозиция даптомицина увеличивалась на 28% у пациентов с избыточной массой тела и ожирением I и II степени (индекс массы тела 25–40 кг/м2) и на 42% у пациентов с ожирением III степени (индекс массы тела >40 кг/м2). Но нет необходимости корректировать дозу с учетом избыточной массы тела.
Пол. Не наблюдалось существенных отличий в фармакокинетике даптомицина в зависимости от пола пациента.
Почечная недостаточность. При режиме дозирования даптомицина — 4 мг/кг или 6 мг/кг у пациентов с разной степенью почечной недостаточности клиренс даптомицина снижался, а системная экспозиция (AUC) увеличивалась. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин и в терминальной стадии) AUC и T1/2 увеличивались в 2–3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика даптомицина при применении разовой дозы 4 мг/кг у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) не отличается. Фармакокинетика даптомицина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
