Описание
ритуксимаб — химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Кроме того, проведенные in vitro исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана количества В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы, а через 6 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9-м и 12-м месяцем после завершения терапии. У 67 больных, обследованных на предмет наличия антител к белкам мыши, эти антитела не выявлены. Антихимерические антитела были выявлены меньше чем у 1% (3 больных) из 355 обследованных.
Эффективность
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярные лимфомы
В клинических исследованиях больные с рецидивирующей или резистентной к терапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде четырех в/в инфузий, проведенных с интервалом в 1 нед. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечавших на терапию, составляла 13 мес.
Мультивариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (по классификации IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с чувствительным к химиотерапии рецидивом — выше, чем с резистентным к химиотерапии (продолжительность ремиссии меньше 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга, достигала 78%. Такие факторы, как возраст старше 60 лет, экстранодальная локализация поражений, предыдущая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании у 399 пациентов пожилого и преклонного возраста (60-80 лет), ранее не лечившиеся, с диффузной В-крупноклеточной лимфомой получали стандартную химиотерапию по схеме CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 максимум до 1 мг в 1-й день и преднизолон 40 мг/м2 в 1-5-й день) каждые 3 нед, всего 8 циклов, или Мабтеру в дозе 375 мг/м2 плюс схему CHOP (R-CHOP). Мабтеру вводили в первый день терапевтического цикла. Анализ эффективности был проведен у 328 пациентов. Медиана продолжительности наблюдения — около 12 мес. Применение схемы R-CHOP приводило к статистически достоверному повышению «бессобытийной» выживаемости по сравнению с таковым при использовании только схемы CHOP (р=0,0002) («событиями» считали летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы антилимфоматозной терапии). Применение схемы R-CHOP снизило риск указанных событий на 48%. Это различие объяснялось меньшей частотой прогрессирования заболевания на фоне терапии и меньшей частотой рецидивов после достижения полной ремиссии. Общая выживаемость в группе R-СНОР по сравнению с группой CHOP повышалась (p=0,0055), при этом риск летального исхода снизился на 49%. Терапия по схеме R-CHOP имела также такие клинические преимущества перед схемой CHOP, как частота полной ремиссии до конца курса лечения (71 и 59% соответственно, р=0,0176), продолжительность жизни без прогрессирования заболевания (р=0,0001) и выживание без признаков болезни (р=0,0048). Риск прогрессирования снижался на 51%, а риск рецидива после полной ремиссии — на 55%. Терапия по схеме R-CHOP имела преимущества при лимфомах как низкой, так и высокой степени злокачественности (баллы международного прогностического индекса с поправкой на возраст 0-1 и 2-3 соответственно): в группе низкого риска вероятность «события» снижалась на 69%, в группе высокого риска — на 36%.
Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность терапии Мабтерой больных с ревматоидным артритом были продемонстрированы в трех многоцентровых рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях. В целом 990 больных получили 1 курс лечения; 301 пациент — 2 или более курсов.
Пациенты получали курс терапии Мабтерой, который состоял из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями — 15 дней) в комбинации с метотрексатом в дозе 10-25 мг/нед. Перед введением Мабтеры больным в/в вводился метилпреднизолон в дозе 100 мг. Большинство больных получали преднизолон внутрь на протяжении 15 дней.
Исследование 1 — двойное слепое сравнительное исследование, включавшее 517 пациентов, лечение которых ингибиторами фактора некроза опухоли было неэффективным. У пациентов, принимающим участие в исследовании, был диагностирован активный ревматоидный артрит согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR). Пациенты принимали Мабтеру по схеме лечения, которая состояла из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями — 15 дней) в комбинации с метотрексатом внутрь в дозе 10-25 мг/нед. Все пациенты получали преднизолон внутрь в дозе 60 мг на 2-7-й день и 30 мг на 8-14-й день после первого введения Мабтеры.
Исследование 2 — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивались 2 разные дозы ритуксимаба с в/в введением кортикостероидов или без него, в комбинации с метотрексатом (1 раз в неделю) у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Исследование 3 — двойное слепое контролируемое исследование, в котором изучалась монотерапия ритуксимабом и ритуксимабом в комбинации с циклофосфамидом или метотрексатом у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Пациенты контрольной группы во всех исследованиях получали метотрексат (10-25 мг 1 раз в неделю).
Оценка лабораторных данных
В целом в клинических исследованиях у 54 из 990 больных с ревматоидным артритом (5,5%) определялись человеческие антихимерические антитела. Наличие человеческих антихимерических антител не ассоциировалось с клиническим ухудшением или с повышенным риском развития побочных реакций при последующих инфузиях у этих пациентов.
У пациентов с положительным ревматоидным фактором отмечалось выраженное снижение его концентрации после лечения ритуксимабом во всех трех исследованиях (рисунок).
Рисунок. Изменения концентрации (%) ревматоидного фактора в исследовании 1 (анализ всех включенных больных, больные с положительным ревматоидным фактором)
Концентрация иммуноглобулинов в плазме крови, общее количество лимфоцитов и лейкоцитов находились в пределах нормы во время терапии ритуксимабом, за исключением транзиторного уменьшения количества лейкоцитов через 4 нед после введения препарата. Титры IgG-антигенспецифических антител к возбудителям эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, столбняка, гриппа и стрептококка оставались устойчивыми через 24 нед после введения ритуксимаба.
Влияние ритуксимаба на биомаркеры изучалось у пациентов, принимающих участие в исследовании 3. В данном исследовании изучалось влияние одного курса лечения ритуксимабом на уровень биохимических маркеров, в частности маркеров воспаления (интерлейкин 6, C-реактивный белок и др.), синтез аутоантител (ревматоидный фактор), обмен веществ в костной ткани (остеокальцин и терминальный пептид проколлагена 1N (P1NP). Лечение ритуксимабом в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или циклофосфамидом приводило к достоверному уменьшению уровней воспалительных маркеров по сравнению с монотерапией метотрексатом на протяжении 24 нед наблюдения. Уровень маркеров обмена веществ в костной ткани, остеокальцин и P1NP, были значительно большими в группе пациентов, которые принимали ритуксимаб по сравнению с пациентами, принимающими только метотрексат.
Распределение и выведение
У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, принимающих препарат путем в/в инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м2 поверхности тела четырехкратно по 1 разу в неделю, концентрации антител в сыворотке крови возрастали по мере повышения дозы. У больных, получавших препарат в дозе 375 мг/м2, после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 ч; максимальная концентрация в крови — 238,7 мкг/мл; а средний плазменный клиренс — 0,0459 л/ч. После четвертой инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 ч, 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/ч соответственно. Различия в концентрациях препарата в сыворотке крови у разных пациентов были выраженными.
У пациентов с положительным эффектом после приема ритуксимаба сывороточные концентрации препарата до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Сывороточные концентрации препарата отрицательно коррелировали с размером опухоли. Обычно ритуксимаб можно определить в организме на протяжении 3-6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой распределение и выведение ритуксимаба специально не изучались, однако имеющиеся данные позволяют заключить, что сывороточные концентрации ритуксимаба у этих пациентов подобны таковым у больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, которые получали препарат в тех же дозах.
Ревматоидный артрит
После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 1000 мг (период между введениями — 2 нед), средний период полувыведения — 20,8 дней (диапазон 8,58-35,9 дней), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (диапазон 0,091-0,67 л/сут), средний объем распределения — 4,6 л (диапазон 1,7-7,51 л). Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 500 и 1000 мг (период между введениями — 2 нед) средние значения максимальной концентрации — 183 мкг/мл (диапазон 81,8-279 мкг/мл) и 370 мкг/мл (диапазон 212-637 мкг/мл), средний период полувыведения — 17,9 дня (диапазон 12,3-31,3 дня) и 19,7 дня (диапазон 12,3-34,6 дня) соответственно. Нет фармакокинетических данных при проведении многократных курсов терапии.
Нет фармакокинетических данных у больных с нарушением функции печени и почек.
