Описание
Фармакодинамика. Микардисплюс — комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II (тип AT1) тельмизартана и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов обеспечивает дополнительный антигипертензивный эффект.
Микардисплюс, назначаемый 1 раз в сутки, эффективно и медленно снижает АД при применении в терапевтических дозах.
Тельмизартан является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, избирательно и с высокой степенью сродства замещает ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах AT1, которые отвечают за физиологические эффекты ангиотензина II. Тельмизартан не обладает частичной агонистической активностью в отношении указанных рецепторов. Связывание с рецепторами длительное. Тельмизартан не проявляет сродства к другим рецепторам, включая АТ2 и прочие, менее характерные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов не известна, так же, как и эффект вероятной чрезмерной стимуляции ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием тельмизартана.
Тельмизартан и ренин в сыворотке крови не блокируют ионные каналы, также не ингибируют АПФ (киназа II) — энзим, разрушающий брадикинин. Поэтому не отмечается потенцирования брадикининсопровождающих побочных эффектов.
При назначении тельмизартана в дозе 80 мг гипотензивный эффект сохраняется на протяжении 24 ч и остается значимым вплоть до 48 ч. После приема первой дозы тельмизартана антигипертензивный эффект развивается постепенно на протяжении 3 ч. Максимальное снижение АД отмечают через 4–8 нед от начала лечения, сохраняется при длительном лечении.
Измерение АД в динамике показало, что антигипертензивный эффект является постоянным на протяжении 24 ч после введения дозы, в том числе включая последние 4 ч перед следующим приемом.
У больных с АГ тельмизартан снижает как систолическое, так и диастолическое АД без влияния на ЧСС. При внезапном прекращении лечения тельмизартаном АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких дней без развития синдрома отмены.
Тельмизартан реже вызывает развитие сухого кашля, чем ингибиторы АПФ.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм действия тиазидных диуретиков до настоящего времени не известен. Тиазиды влияют на ренальный тубулярный процесс канальцевой реабсорбции электролитов, тем самым повышая экскрецию ионов натрия и хлора приблизительно в эквивалентных объемах. Диуретический эффект приводит к снижению ОЦК, повышению активности ренина в плазме крови, повышению секреции альдостерона, повышению выделения калия и бикарбоната, снижению уровня калия в сыворотке крови. Вероятно, путем блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы одновременное назначение тельмизартана способствует потере калия, связанной с этими диуретиками.
При применении гидрохлоротиазида повышение диуреза отмечают через 2 ч, максимальный эффект достигается приблизительно через 4 ч, действие длится около 6–12 ч.
В эпидемиологических исследованиях установлено, что длительная терапия гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Фармакокинетика. Одновременное применение гидрохлоротиазида и тельмизартана влияет на их фармакокинетику.
Всасывание. Тельмизартан. После приема внутрь максимальная концентрация тельмизартана достигается через 0,5–1,5 ч. Абсолютная биодоступность при приеме в дозе 40 и 160 мг составляет 42 и 58% соответственно. Пища незначительно снижает биодоступность тельмизартана, уменьшение значения AUC колеблется от 6% (прием в дозе 40 мг) до 19% (прием в дозе 160 мг). Через 3 ч после применения концентрация в плазме крови одинакова и не зависит от одновременного приема пищи. Незначительное уменьшение AUC не вызывает снижения терапевтической эффективности.
Фармакокинетика тельмизартана при пероральном приеме является нелинейной при повышении дозы с 20 до 160 мг с повышением максимальной концентрации и AUC в плазме крови, превышающим пропорциональное. Тельмизартан не накапливается в плазме крови в значительной мере при повторных применениях.
Гидрохлоротиазид. После перорального приема препарата максимальная концентрация гидрохлоротиазида в сыворотке крови достигается через 1–3 ч. Учитывая совокупную ренальную экскрецию гидрохлоротиазида, абсолютная биодоступность составляет около 60%.
Распределение. Тельмизартан. Тельмизартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (99,5%), главным образом с альбумином и кислым α1-гликопротеином. Объем распределения составляет около 500 л.
Гидрохлоротиазид.Около 64% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, объем распределения составляет 0,8±0,3 л/кг.
Биотрансформация и выведение. Тельмизартан. После перорального применения 14С-меченного тельмизартана большая часть дозы (97%) выводится с калом путем билиарной экскреции; с мочой выводится в незначительном количестве. Тельмизартан метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения — единственный метаболит, идентифицированный у человека.
После применения одной дозы 14С-меченного тельмизартана глюкуронид обусловливает приблизительно 11% измеренной радиоактивности в плазме крови. Изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме тельмизартана. Общий клиренс тельмизартана после перорального применения составляет 1500 мл/мин. Период полувыведения — 20 ч.
Гидрохлоротиазид. Не метаболизируется и выводится почти полностью в неизмененном виде с мочой, около 60% перорально принятой дозы элиминируется в неизмененном виде на протяжении 48 ч. Почечный клиренс составляет 250–300 мл/мин. Терминальный период полувыведения — 10–15 ч.
Особые категории пациентов
Следует с осторожностью назначать тиазиды пациентам с нарушениями функции печени. Фармакокинетика тельмизартана не отличается у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) и у более молодых пациентов.
Пол. Концентрация тельмизартана в плазме крови у женщин в 2–3 раза выше, чем у мужчин, однако не выявлено значительного повышения частоты случаев ортостатической гипотензии у женщин. Нет необходимости в коррекции дозы у женщин, у них отмечают тенденцию к большей, чем у мужчин, концентрации гидрохлоротиазида, что не имеет клинического значения.
Пациенты с нарушением функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин, в среднем около 50 мл/мин). Тельмизартан не выводится во время гемодиализа. У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлоротиазида снижается. У пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой период полувыведения составляет около 34 ч.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические исследования пациентов с нарушением функции печени выявили повышение абсолютной биодоступности приблизительно до 100%, при этом период полувыведения не изменяется.
