Описание

Фармакодинамика. Клопидогрел селективно подавляет связывание АДФ с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GpIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для активного ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.С 1-го дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг отмечают существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации при применении препарата в суточной дозе 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения восстанавливаются до исходного уровня в среднем через 5 дней после прекращения лечения.Фармакокинетика. После повторного перорального приема 75 мг препарата в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л).Абсорбция составляет около 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогрела, которые выводятся с мочой.Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается приблизительно через 1 ч после приема.Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел с дальнейшим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома P450 2B6 и 3A4 и в меньшей степени — 1A1, 1A2 и 2C19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не выявляют.Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в пределах доз 50–150 мг клопидогрела.Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание in vitro в широком диапазоне концентраций не насыщается.После применения внутрь клопидогрела, меченого 14C около 50% выводится с мочой и около 46% — с калом на протяжении 120 ч после приема. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.Концентрация основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогрела в сутки была ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеванием почек средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и с уровнями, которые отмечали в других исследованиях у здоровых лиц. Хотя угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), чем у здоровых лиц, удлинение продолжительности кровотечения было таким же, как у здоровых лиц, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела определялись в исследованиях при применении однократных и повторных доз с привлечением как здоровых добровольцев, так и больных циррозом (по шкале Child-Pugh, класс А или В). Применение клопидогрела в суточной дозе 75 мг на протяжении 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Cmax клопидогрела как при приеме однократной дозы, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у пациентов с циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровень основного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и продолжительность кровотечения были сравнимыми в обеих группах.