Описание

лозартан является конкурентным антагонистом ангиотензина II (тип AT1). Ангиотензин II связывается с рецептором AT, присутствующим во многих тканях (например в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), вызывая важные биологические эффекты, в том числе вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладких мышц. Лозартан селективно связывается с рецептором AT1 в условиях и in vitrо, и in vivo. Лозартан и его фармакологически активный карбоксильный метаболит (Е-3174) блокируют все жизненно важные функции ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.Введение лозартана повышает уровень ренина в плазме крови, что соответственно приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови, это обусловлено отсутствием негативной обратной связи, вызванной ангиотензином II. Указанные явления не уменьшают выраженности действия препарата, снижение АД и уровня альдостерона свидетельствует об эффективной блокаде рецептора ангиотензина II. Лозартан селективно связывается с рецептором AT1, не связываясь и не блокируя другие гормональные рецепторы или ионные каналы, важные с точки зрения регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Лозартан блокирует реакции, вызванные стимулированием ангиотензина I и ангиотензина II, без влияния на реакции брадикинина. Лозартан не блокирует АПФ (кининазу II), расщепляющую брадикинин, не усиливает эффекты, обусловленные брадикинином (например тенденция к появлению отеков), не связанные непосредственно с блокированием рецептора AT1.Это соответствует специфическому действию лозартана. В то же время выявлено, что ингибиторы АПФ блокируют реакцию, вызванную ангиотензином I и усиливают ответ на брадикинин, без влияния на ответные реакции ангиотензина II. Это является основой фармакодинамической разницы между лозартаном и ингибиторами АПФ.У больных с АГ без наличия сахарного диабета, у которых имеется протеинурия, применение лозартана значительно снижает протеинурию. Лозартан поддерживает скорость гломерулярной фильтрации и снижает фильтрационную фракцию; снижает уровень мочевины в плазме крови (в среднем <24 мкмоль/л), его уровень сохраняется постоянным при длительной терапии препаратом. Лозартан не влияет на автономные рефлексы и уровень норадреналина в плазме крови.В дозе до 150 мг 1 раз в сутки не выявлено влияния лозартана на уровень ТГ, общего ХС и ХС ЛПВП в сыворотке крови у больных АГ. В этой же дозе лозартан не влиял на уровень глюкозы крови натощак.Фармакокинетика Всасывание. После приема внутрь лозартан хорошо всасывается, в результате первичного метаболизма образуется один активный карбоксильный метаболит и другие фармакологически неактивные метаболиты. Биологическая доступность — около 33%. Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита определяется соответственно через 1 ч и 3–4 ч после его применения. Прием пищи не вызывает клинически значимых отклонений фармакокинетического профиля.Распределение. Более 99% лозартана и его активного метаболита связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами. Объем распределения — 34 л. В исследовании на крысах лозартан в небольшой степени проникал или совсем не проникал через ГЭБ.Биотрансформация. Около 14% перорально введенной дозы превращается в активный метаболит. При пероральном введении 14С-меченного лозартана радиоактивность плазмы крови повышается из-за лозартана и его активного метаболита. У небольшого количества людей (около 1%) из лозартана образуется минимальное количество активного метаболита.Кроме фармакологически активного, выявлен ряд неактивных метаболитов, из которых наиболее важный образуется путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, а менее важный имеет название Н-2-тетразол-глюкуронид.Элиминация. Клиренс лозартана составляет 600 мл/мин, а активного метаболита — 50 мл/мин. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 74 и 26 мл/мин соответственно. При пероральном введении лозартана около 4% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде и 6% — в форме активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику.После перорального введения концентрация лозартана и его активного метаболита снижается полиэкспоненциально. Терминальный период полувыведения лозартана — около 2 ч, а активного метаболита — 6–9 ч. В дозе 100 мг/сут ни лозартан, ни активный метаболит значительно не кумулируются в плазме крови.Лозартан и его метаболиты выделяются из организма через желчь и мочевыводящие пути. У человека после перорального введения 14С лозартана, меченного изотопом, около 35% радиоактивности выявлено в моче и 58% — в кале.Особые группы пациентов После перорального введения лозартана больным с циррозом печени легкой или средней степени тяжести отмечали 5-кратную и 1,7-кратную концентрацию лозартана и активного метаболита соответственно, по сравнению с результатами, полученными у здоровых добровольцев-мужчин. Концентрация лозартана в плазме крови не изменялась у больных с почечной патологией при клиренсе креатинина 10 мл/мин. У пациентам, которым необходимо проведение гемодиализа, значение AUC было приблизительно в 2 раза выше, чем у лиц с нормальной почечной функцией.