Описание

Фармакодинамика. Синерпен состоит из 2 компонентов: имипенема — первого представителя нового класса β-лактамных антибиотиков и циластатина натрия — специфического ингибитора фермента, блокирующего метаболизм имипенема в почках и существенным образом повышающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Количественное соотношение имипенема и циластатина натрия в Синерпене — 1:1.
Имипенем является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии, оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.
Имипенем наряду с цефалоспоринами последних поколений и пенициллинами имеет широкий спектр действия против грамотрицательных штаммов, но его отличительной чертой является высокая активность против грамположительных видов, в отношении которых ранее отмечалась активность только β-лактамных антибиотиков узкого спектра действия. Спектр активности препарата охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам.
Имипенем устойчив к β-лактамазам бактерий, благодаря чему эффективен в отношении большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, устойчивых к большинству β-лактамных антибиотиков.
Антибактериальный спектр препарата более широкий по сравнению с известными антибиотиками и охватывает все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Имипенем, как правило, эффективен in vitro в отношении следующих микроорганизмов:
грамотрицательные аэробные бактерии: Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella spp., Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia stuartii, Pseudomonas spp1., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp., Salmonella typhi, Serratia spp., Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia spp. (ранее Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.
1Xanthomonas maltophilia (ранее Pseudomonas maltophilia) и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia в целом нечувствительны к Синерпену.
Грамположительные аэробные бактерии: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus группа C, Streptococcus группа G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы).
Enterococcus faecium и устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к Синерпену.
Грамположительные анаэробные бактерии: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens, Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Mobiluncus spp., Microaerophilic streptococcus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая P. acnes);
грамотрицательные анаэробные бактерии: Bacteroides spp., Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (ранее Bacteriodes intermedius), Bacteroides melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp..
Другие: Mycobacteium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.
Тесты in vitro показали, что имипенем действует синергично с аминогликозидами против некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика. При в/в введении препарата на протяжении 20 мин максимальная концентрация имипенема составляет 14–24 мг/мл для дозы 250 мг, 21–58 мг/мл — для дозы 500 мг и 41–83 мг/мл — для дозы 1000 мг. При таком дозировании уровень имипенема в плазме крови снижается до 1 мкг/мл и ниже через 4–6 ч. Максимальная концентрация циластатина в плазме крови после 20-минутного в/в введения Синерпена составляет 15–25 мг/мл для дозы 250 мг, 31–49 мг/мл — для дозы 500 мг и 56–88 мг/мл — для дозы 1000 мг.
Период полувыведения обоих компонентов препарата составляет около 1 ч. Имипенем приблизительно на 20% связывается с белками плазмы крови, циластатин — на 40%. Около 70% введенного имипенема выявляют в моче в течение 10 ч, после чего прекращается дальнейшая экскреция препарата с мочой. Концентрация имипенема в моче >10 мг/мл сохраняется до 8 ч после в/в введения имипенема и циластатина в дозе 500 мг. Около 70% введенной натриевой соли циластатина определяют в моче в пределах 10 ч после в/в введения имипенема и циластатина.
При введении препарата каждые 6 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема и циластатина в плазме крови или моче не происходит.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–75 лет с нормальной функцией почек) при однократном в/в введении в течение 20 мин 500 мг имипенема и 500 мг циластатина фармакокинетика препарата соответствует таковой у пациентов с нарушением функции почек легкой степени, для которых нет необходимости в коррекции дозы. Период полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляет 91±7 и 69±15 мин соответственно. При многократном введении препарата фармакокинетика имипенема и циластатина не изменяется, кумуляция отсутствует.
При изолированном введении имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-1, поэтому в моче определяется в относительно низкой концентрации. Натриевая соль циластатина ингибирует данный фермент, чем эффективно предупреждает почечный метаболизм имипенема, поэтому при сочетанном введении имипенема и циластатина в моче достигаются адекватные антибактериальные уровни имипенема.
После в/в введения имипенема и циластатина в дозе 1 г измеряемые концентрации имипенема выявляют в различных тканях и жидкостях (средах) организма.
Почечная недостаточность. При клиренсе креатинина ≤5 мл/мин имипенем и циластатин не применяют, если на протяжении 48 ч не начнется гемодиализ. У пациентов на гемодиализе имипенем и циластатин применяют только тогда, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск возникновения судорог.
Пациенты пожилого возраста. Как правило, возраст не влияет на переносимость и эффективность Синерпена. Дозу препарата определяют индивидуально, учитывая степень тяжести инфекции, чувствительность возбудителя к препарату, клиническое состояние пациента и функцию почек.