Описание

верапамил (5-[N-(3,4-диметоксифенетил)-N-метиламино]-2-(3,4-диметоксифенетил)-2-изопропилвалеронитрил гидрохлорид) — антагонист ионов кальция группы фенилалкиламина. Тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки через медленные кальциевые каналы мембраны. Путем снижения внутриклеточной концентрации кальция в кардиомиоцитах и миоцитах стенок кровеносных сосудов верапамил снижает сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект) и расширяет коронарные и периферические артерии. При вазоспастической стенокардии расслабление коронарных артерий и устранение коронароспазма улучшает миокардиальную циркуляцию и транспорт кислорода к сердцу. Расширение периферических артерий снижает ОПСС, системное АД и сопротивление выбросу левого желудочка (постнагрузку), что в целом снижает напряжение миокарда и уменьшает его потребность в кислороде. При нормальной функции сердца последствия отрицательного иноторопного действия верапамила минимальны. Даже у пациентов с сердечной недостаточностью сердечный выброс остается в основном неизменным, так как снижение ОПСС компенсирует снижение сократимости; только при выраженной сердечной недостаточности сердечный выброс может снижаться. Угнетение поступления ионов кальция удлиняет рефрактерный период и замедляет AV-проводимость, однако не влияет на нормальный синусовый ритм (кроме пациентов пожилого возраста и больных с синдромом слабости синусного узла). Нормальная внутрипредсердная и внутрижелудочковая проводимость не изменяются. Антероградный рефрактерный период дополнительных путей проведения может укорачиваться. Верапамил может удлинять интервал P-Q на ЭКГ, что в основном коррелирует с его концентрацией в плазме крови (особенно в начале лечения). Верапамил практически не оказывает влияния на ширину комплекса QRS или продолжительность интервала Q-T. Кроме гемодинамического и электрофизиологического эффектов, верапамил обладает позитивным эффектом при ИБС, связанным с антиатерогенным и антиагрегантным действием. Не влияет на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, экскрецию натрия и воды, активность ренина плазмы крови, концентрацию компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Не снижает толерантность к глюкозе или активность инсулина у больных сахарным диабетом. Верапамил является антагонистом простагландина Е2, который повышает синтез простациклинов в полости кровеносных сосудов.
Верапамил широко распределяется в различных тканях организма; средний объем распределения после в/в введения составляет 110-420 л. Объем распределения L-верапамила выше, чем D-верапамила. Наивысшие объемы распределения выявлены у пациентов с заболеваниями сердца, почек или печени. Верапамил поступает в СМЖ и грудное молоко, а также проникает через плаценту. 90% верапамила связывается с белками плазмы крови, степень связывания в основном не зависит от концентрации в плазме крови. Тем не менее, связывание с белками стереоселективно: для D-верапамила этот показатель составляет 94%, тогда как только 88% L-верапамила находится в связанном с белками состоянии. Следовательно существует двукратное различие в свободных концентрациях энантиомеров в плазме крови. Верапамил активно метаболизируется в печени, в основном посредством N-деалкилирования и O-деметилирования. Основным метаболитом является норверапамил, содержание которого в плазме крови превышает концентрацию верапамила. Выявлены значительные межиндивидуальные различия биотрансформации верапамила вследствие активного метаболизма при первичном прохождении через печень. L-изомер метаболизируется быстрее, чем D-верапамил. При длительном применении верапамила метаболизм первичного прохождения может снижаться. Кинетика элиминации верапамила двух- или трехфазная. Период полувыведения не является стереоспецифичным, после в/в введения составляет 2-8 ч. После повторного приема период полувыведения удлиняется до 4,5-12 ч. Около 70% выводится с мочой (менее 4% — в неизмененном виде), 16% — с калом в течение 5 дней. У пациентов с заболеваниями печени биодоступность верапамила повышается, связывание с белками плазмы крови снижается, объем его распределения повышается, а клиренс снижается, поэтому период полувыведения удлиняется. У пациентов с заболеваниями почек значимых изменений кинетики верапамила не отмечено. Гемодиализ, гемофильтрация и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию верапамила. У пациентов пожилого возраста общий клиренс и объем распределения могут снижаться, максимальная концентрация в плазме крови может повышаться, возможно, вследствие уменьшения метаболизма при первичном прохождении через печень. У детей грудного возраста клиренс аналогичен клиренсу у взрослых, однако метаболизм верапамила другой. Эффект верапамила проявляется через 5 мин после в/в введения, его продолжительность в среднем составляет не более 2 ч. Для проявления антиаритмического действия верапамила при однократном введении его концентрация в плазме крови должна составлять не менее 100 нг/мл. Статистически достоверной взаимосвязи между концентрацией верапамила и степенью снижения АД нет.