Описание

механизм действия целекоксиба заключается в угнетении синтеза простагландинов, главным образом путем угнетения ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не оказывает ингибирующего действия на ЦОГ-1. ЦОГ-2 активируется в ответ на выделение медиаторов воспалительного процесса. Повышение активности фермента приводит к синтезу и накоплению простаноидов воспалительного процесса, прежде всего простагландина Е2, которые вызывают воспаление, отек и боль. Целекоксиб обладает противовоспалительной, анальгезирующей и антипиретической активностью, блокируя продукцию воспалительных простаноидов путем угнетения ЦОГ-2. В исследованиях на животных целекоксиб снижал заболеваемость и количество опухолей толстого кишечника.В исследованиях in vivo и ex vivo установлено, что целекоксиб обладает очень низким сродством к конститутивно выраженной ЦОГ-1. Благодаря этому целекоксиб в терапевтических дозах не влияет на синтез простаноидов, который происходит при активации ЦОГ-1 и, соответственно, на физиологические ЦОГ-1-зависимые процессы в тканях, прежде всего в желудке, кишечнике и тромбоцитах.Остеоартрит и ревматоидный артрит. Целекоксиб способен уменьшать выраженность боли в суставах, их скованность и отечность, а также улучшать функциональную способность суставов у больных остеоартритом и ревматоидным артритом. Целекоксиб в дозе 100 или 200 мг 2 раза в сутки у больных остеоартритом существенно уменьшал выраженность боли уже через 24–48 ч после приема первой дозы. Эффективность препарата в дозе 200 мг/сут не зависела от применения ее в один или два приема.Обезболивание, в том числе при первичной дисменорее. Целебрекс эффективно уменьшал выраженность боли (от умеренно выраженной до интенсивной) после челюстно-лицевых и ортопедических оперативных вмешательств и при первичной дисменорее. Уменьшение выраженности боли происходит уже через 1 ч после применения препарата.Анкилозирующий спондилит. При применении в дозе 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки целекоксиб существенно снижал интенсивность боли, активность патологического процесса и улучшал функциональную способность у больных с анкилозирующим спондилитом при лечении на протяжении 6–12 нед. В целом эффективность суточной дозы 200 или 400 мг была почти одинаковой, однако положительный эффект от дозы 400 мг/сут отмечали у большего количества больных.Семейный аденоматозный полипоз. При применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки как дополнительного мероприятия (в сочетании с эндоскопическим наблюдением и хирургическим лечением) у больных семейным аденоматозным полипозом значительно уменьшались количество полипов (в двенадцатиперстной и толстой кишке) и их размер. Применение целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки было эффективным и хорошо переносилось.Количество побочных эффектов у больных семейным аденоматозным полипозом была такой же, как и у больных артритом.Эндоскопические исследования. Зависимости между частотой гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба не выявлено. Частота развития гастродуоденальных язв и их осложнений (желудочно-кишечных кровотечений, перфораций или стенозов) у больных, которые применяли целекоксиб, была статистически меньшей по сравнению с больными, применявшими такие НПВП, как кислота ацетилсалициловая, напроксен, диклофенак или ибупрофен.Влияние на функцию тромбоцитов. У здоровых добровольцев целекоксиб в терапевтических дозах и в дозе 600 мг 2 раза в сутки (доза, которая втрое превышает терапевтическую) не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.Влияние на сердечно-сосудистую систему. Безопасность влияния на сердечно-сосудистую систему была изучена при применении целекоксиба у пациентов со спорадическим аденоматозным полипозом в исследованиях по предупреждению возникновения спорадической колоректальной аденомы (СКА) и спорадичного колоректального аденоматозного полипоза (СКАП). В исследовании по предупреждению СКА, которое длилось более 3 лет, установлено, что применение целекоксиба дозозависимо повышало риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с плацебо. В исследовании по предупреждению СКАП не были зафиксированы статистически значимые различия по этим показателям.При сравнении частоты развития кардиологических осложнений в группе больных, применявших целекоксиб, и в группе пациентов, применявших другие неселективные НПВП, было выявлено, что при длительном приеме целекоксиба частота случаев нефатального инфаркта миокарда имеет тенденцию к повышению, общие показатели кардиологической смертности были подобны, а частота случаев нефатального инсульта была достоверно более низкой по сравнению с аналогичными показателями при применении других неселективных НПВП. При сравнении и с плацебо, и с другими НПВП одновременный прием ацетилсалициловой кислоты не влиял на эти показатели.Фармакокинетика. Абсорбция. Целекоксиб хорошо всасывается при приеме натощак; концентрация его в плазме крови достигает максимального уровня приблизительно через 2–3 ч. Биодоступность при приеме внутрь в форме капсул составляет 99% по сравнению с биодоступностью суспензии (оптимальная форма для приема внутрь). При приеме натощак Сmax в плазме крови (Cmax) и значение AUC пропорциональны дозе при применении в дозе до 200 мг 2 раза в сутки; при применении препарата в высоких дозах повышение этих показателей меньше, чем пропорциональное.Распределение. Связывание с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97% при терапевтической концентрации. В крови препарат практически не связывается с эритроцитами.Зависимость от еды. Прием пищи (особенно с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание целекоксиба, приводит к увеличению Сmax приблизительно на 4 ч и повышает биодоступность приблизительно на 20%.Метаболизм. Целекоксиб метаболизируется главным образом с участием цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, которые содержатся в плазме крови человека (первичный спирт, производная карбоновой кислоты, конъюгат глюкуронида) являются неактивными относительно ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, который приводит к снижению активности этого фермента, например гомозиготный полиморфизм фермента CYP 2C9.Применение целекоксиба у пациентов с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP 2C9 (базирующийся на предыдущем опыте применения других субстратов CYP 2C9) следует проводит осторожно (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применение нужно начинать с наиболее низкой рекомендованной дозы.Выделение. Экскреция целекоксиба происходит в основном в печени. В неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1% принятой дозы. При повторном применении T1/2 составляет 8–12 ч, а клиренс — около 500 мл/мин. При повторном приеме равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней. Индивидуальная вариабельность параметров фармакокинетики (AUC, Сmax, T1/2) составляет около 30%. В равновесном состоянии объем распределения у взрослых здоровых лиц составляет приблизительно 500 л/70 кг, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Доклинические исследования свидетельствуют о том, что препарат проникает через ГЭБ.Специальные популяции
Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте старше 65 лет средние значения Сmax и AUC увеличиваются в 1,5–2 раза. Этот эффект зависит главным образом от массы тела, а не от возраста пациента. Уровень целекоксиба был выше у пациентов с меньшей массой тела, поэтому он может быть повышен у лиц пожилого возраста, у которых средняя масса тела в целом ниже, чем у молодых людей. У женщин пожилого возраста отмечают тенденцию к более высокой концентрации препарата в плазме крови по сравнению с мужчинами того же возраста. Какой-либо коррекции дозы при этом обычно не требуется. Однако людям пожилого возраста с небольшой массой тела (менее 50 кг) рекомендуется начинать лечение с назначения препарата в минимальной терапевтической дозе.Раса. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба у лиц негроидной расы приблизительно на 40% больше, чем у европеоидной. Причина и клиническое значение этого факта не установлены, поэтому лицам негроидной расы рекомендуется начинать лечение с назначения в минимальной терапевтической дозе.Нарушение фунций печени. Концентрация целекоксиба у больных с легкими нарушениями функции печени (функциональный класс А по шкале Чайлд-Пью) существенно не отличается от таковой у пациентов контрольной группы, подобранных по возрасту и полу. У больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (функциональный класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови была приблизительно вдвое выше, чем в контрольной группе.Обычную суточную дозу целекоксиба у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени следует снизить приблизительно на 50%.Нарушения функции почек. У добровольцев пожилого возраста с возрастным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (средняя СКФ >65 мл/мин/1,73 м2) и у больных со стабильной хронической почечной недостаточностью (СКФ 35–60 мл/мин/1,73 м2) фармакокинетика целекоксиба была подобна таковой у пациентов с неизмененной функцией почек. Существенной взаимосвязи между уровнем креатинина в сыворотке крови (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба не выявлено. Наличие тяжелой почечной недостаточности не должно влиять на клиренс целекоксиба, так как основным путем его элиминации является метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов.Воздействие на почки. На современном этапе значение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологии почек изучено недостаточно. Целекоксиб снижает экскрецию ПГЕ2 и 6-кето-ПГЕ1